正常細(xì)胞具有復(fù)雜的檢查和平衡系統(tǒng)，可調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂。在癌癥中，平衡傾向于有利于細(xì)胞增殖。這種不平衡是由于癌蛋白(促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的蛋白質(zhì))水平或活性增加或腫瘤抑制因子(限制細(xì)胞生長(zhǎng)的蛋白質(zhì))水平或活性降低所致。例如，在正常細(xì)胞中，腫瘤抑制蛋白磷酸酶2(PP2A)控制細(xì)胞生長(zhǎng)，遷移和永生化以控制細(xì)胞。一些癌癥，例如肺癌，具有較高水平的癌蛋白，具有笨重的名字su(var)3-9，zeste，trithorax(SET)的增強(qiáng)子。SET結(jié)合PP2A并抑制PP2A的正常功能，導(dǎo)致癌癥生長(zhǎng)檢查點(diǎn)的喪失。

南卡羅來(lái)納醫(yī)科大學(xué)(MUSC)研究癌癥生物學(xué)背景下的脂質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)的研究人員已經(jīng)研究了SET和PP2A之間關(guān)系的分子細(xì)節(jié)以及鞘脂神經(jīng)酰胺(一種普遍存在的細(xì)胞膜成分和重要的信號(hào)脂質(zhì))，與SET交互以調(diào)節(jié)其功能。他們的結(jié)果于2019年3月27日由FASEB期刊在線發(fā)表，確定了SET蛋白形態(tài)的特定角落，為神經(jīng)酰胺提供了緊密貼合，從而導(dǎo)致從PP2A釋放SET并恢復(fù)PP2A的生長(zhǎng)抑制功能。

“這是我們第一次使用結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)來(lái)了解脂質(zhì)如何結(jié)合蛋白質(zhì)，”本研究的高級(jí)作者，Hollings癌癥中心(HCC)研究員，HCC發(fā)育癌癥治療研究項(xiàng)目負(fù)責(zé)人Besim Ogretmen博士說(shuō)。該計(jì)劃，以及MUSC的生物化學(xué)和分子生物學(xué)教授。

使用X射線晶體學(xué)難以確定神經(jīng)酰胺-SET界面的形狀，因此Ogretmen和他的團(tuán)隊(duì)與MUSC的核磁共振(NMR)核心設(shè)施合作克服了這一障礙。這項(xiàng)工作確定了SET蛋白中與神經(jīng)酰胺接觸的關(guān)鍵氨基酸，從而鑒定了脂質(zhì)結(jié)合口袋。進(jìn)一步的研究表明，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的免疫抑制藥物芬戈莫德(一種鞘脂類似物，稱為FTY720)也可以結(jié)合這種脂質(zhì)結(jié)合口袋。

這種結(jié)構(gòu)分析代表了精確癌癥治療道路上的關(guān)鍵一步。

“使用NMR引導(dǎo)的研究，你可以了解如何實(shí)際靶向癌蛋白，”O(jiān)gretmen說(shuō)?！袄^續(xù)這些研究后，您還可以了解靶向癌蛋白如何導(dǎo)致細(xì)胞死亡?！?/p>

這導(dǎo)致Ogretmen看到SET與PP2A的互動(dòng)。PP2A是一種復(fù)合酶，由三種成分組成，每種成分都含有多種同種型。這意味著PP2A的數(shù)百種不同組合可以存在于同一細(xì)胞內(nèi)。通常，假設(shè)所有PP2A同種型以相同的方式起作用或者它們是多余的。

有趣的是，這項(xiàng)研究表明PP2A比以前認(rèn)為的更復(fù)雜。

“我們了解到有一種特異性的PP2A亞型，它是由SET癌蛋白靶向的，”O(jiān)gretmen說(shuō)?！爱?dāng)我們通過(guò)神經(jīng)酰胺或芬戈莫德從PP2A中緩解這種癌蛋白時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)有一種特定的PP2A同種型被激活?！?/p>

在癌細(xì)胞中，SET結(jié)合特定的PP2A同種型并抑制PP2A的腫瘤抑制功能。芬戈莫德與SET的結(jié)合阻止了SET結(jié)合PP2A，使PP2A具有活性并殺死癌細(xì)胞。雖然存在許多PP2A同種型，但Ogretmen認(rèn)為他的組所鑒定的同種型可能被SET選擇性調(diào)節(jié)，然后可調(diào)節(jié)其他PP2A同種型。

總之，本研究提供了對(duì)分子如何看待和與其靶標(biāo)相關(guān)聯(lián)的詳細(xì)理解，這些結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)為未來(lái)的藥物開(kāi)發(fā)提供了平臺(tái)。為此，Ogretmen和他的團(tuán)隊(duì)正在使用基于結(jié)構(gòu)的建模和合理的藥物設(shè)計(jì)來(lái)開(kāi)發(fā)模仿芬戈莫德的抑制劑，并且可以結(jié)合SET上的脂質(zhì)結(jié)合口袋。此外，他們已經(jīng)開(kāi)始篩選經(jīng)FDA批準(zhǔn)的已經(jīng)存在的藥物庫(kù)，這些藥物的作用機(jī)制與芬戈莫德類似，沒(méi)有免疫抑制作用。這種方法的優(yōu)點(diǎn)是藥物已被證明對(duì)人類使用是安全的，這將縮短臨床使用的時(shí)間。